Điều trị đau bằng Gabapentin: Bằng chứng mới về dữ liệu ẩn

Tài liệu sưu tầm của Trần Thị Vân

Người dịch: Phan Thị Thanh Nhàn - Đại Học Dược Hà Nội.

Link bài dịch: http://www.ti.ubc.ca/2009/12/31/gabapentin-for-pain-new-evidence-from-hidden-data/

         Gabapentin được cấp phép ở Canada vào năm 1993 để điều trị bổ trợ chứng động kinh. Vào năm 1998, hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng (DBRCT) cho thấy tác dụng giảm đau nhẹ của gabapentin trong bệnh thần kinh ngoại vi do đái tháo đường (PDPN)1 và chứng đau dây thần kinh sau tổn thương (PHN)2. Hệ quả là, bùng nổ việc sử dụng chỉ định chưa được cấp phép của gabapentin cho điều trị đau, đau nửa đầu, và thậm chí là một chất ổn định tâm trạng (“mood stabiliser”).3

         Therapeutics Letter số 33 (tháng 1và 2 năm 2000) đã xem xét gabapentin trong điều trị đau. Gabapentin được thải trừ qua lọc ở thận (thời gian bán thải 6 giờ với chức năng thận bình thường) và giảm đau trung bình 1-2 điểm trên  thang đau 0-10, trên 2 tuần, NNT=4 với lợi ích “vừa phải hoặc rõ rệt”. Kết luận: “gabapentin giúp ích tốt nhất cho một số ít bệnh nhân mắc bệnh thần kinh do đái tháo đường hoặc chứng đau thần kinh sau tổn thương. Độc tính, nhưng không kèm tác dụng giảm đau, phụ thuộc vào liều”.4Tương tự, một đánh giá có hệ thống của Cochrane năm 2005 ghi nhận NNT=4,3, cho thấy khoảng 23% bệnh nhân cải thiện.5

         Sau đó, một vụ kiện tại Mỹ bộc lộ việc quảng cáo tác dụng ngoài hướng dẫn (off-label) của Neurontin (Gabapentin ) được trợ giúp bởi các xuất bản phẩm có chọn lọc và trích dẫn các nghiên cứu với kết quả thuận lợi.6 

         Gabapentin không bao giờ đạt được thành công thương mại chính trong vai trò thuốc chống co giật. Năm 1995, nhân viên marketing của Parke-Davis đã đề xuất một chương trình thử nghiệm để kiểm tra những công bố về hiệu quả của chứng đau thần kinh và các hội chứng khác. Kết quả nghiên cứu sẽ được xuất bản “nếu có kết quả tích cực”.8 Ngay lập tức sau các ấn phẩm của JAMA xuất bản năm 1998, Parke-Davis đã khởi động chương trình xuất bản chọn lọc và giới thiệu chuyên sâu, với sự trợ giúp bởi những nhà lãnh đạo ý tưởng chủ chốt (Key Opinion Leaders: KOL)9. Lời chứng có cam đoan tại tòa chỉ ra rằng , Parke-Davis đã sử dụng các trình dược viên “liên lạc lâm sàng” và KOL để tiếp thị Neuronin “cho mọi thứ”.10 Vào năm 2003, doanh số bán hàng gabapetin hàng năm của Mỹ tăng từ 98 triệu USD lên 2,7 tỷ USD/năm.

         Chỉ định đau thần kinh dần dần được mở rộng và đã trở thành thị trường bền nhất của gabapentin, được củng cố bởi các hướng dẫn đề cập đến gabapentin là thuốc hàng đầu trong điều trị.11 Ở British Columbia, lượng tiêu thụ vẫn tăng, với chi phí vượt quá 30 triệu USD trong năm 2009, 63% từ quỹ công lập.

         Tháng 2 năm 2010, một tòa án Hoa Kỳ ở Boston được nghe bằng chứng chi tiết từ DBRCT đã xuất bản và chưa xuất bản về gabapentin cho điều trị đau và các cách sử dụng khác chưa được chấp thuận trong một phiên tòa dân sự về cáo buộc gian lận trong chỉ định ngoài hướng dẫn của Neurotin trước năm 2004.12

         ĐÁNH GIÁ LẠI BAO GỒM CÁC THỬ NGHIỆM CHƯA ĐƯỢC CÔNG BỐ

         Các bằng chứng trước hội đồng bồi thẩm đoàn của Boston bao gồm một đánh giá quan trọng năm 2008 và phân tích meta về tất cả RCT đã biết của gabapentin về đau thần kinh mãn tính và cấp tính, bao gồm các báo cáo nghiên cứu chi tiết chỉ công khai thông qua vụ kiên tụng ở Hoa Kỳ. Chi tiết có trong Drug Industry Documents Database (Cơ sở dữ liệu tài liệu ngành dược) ở UCSF.13 DBRCT thường kéo dài từ 2-8 tuần, ở những bệnh nhân được sàng lọc để loại bỏ nhiều bệnh tật đồng thời, như bệnh thận. Các nghiên cứu sử dụng thay đổi liều gabapentin hoặc cố định liều gabapentin, với liều tối đa điển hình là 1800-2400 mg/ngày.

         * Đau “thần kinh” mạn tính:

         Lợi ích: 9 thử nghiệm (N=1917) đánh giá giảm đau trung bình so với ban đầu. Gabapentin giảm điểm số đau trung bình có trọng số -0.78 (-0.99,-0.58) so với giả dược ở thang điểm 0-10 điểm. 7 thử nghiệm (N=1971) đánh giá bệnh nhân báo cáo “cải thiện vừa phải hoặc cải thiện nhiều”: Gabapentin 37,7%, giả dược 20,2%, khác biệt 17,5%, NNT=6. 3 thử nghiệm (N=1028) đánh giá tỷ lệ phần trăm bệnh nhân giảm được ít nhất 50% điểm trên thang đau: Gabapentin 31,4%, giả dược 18,4%, khác biệt 13%, NNT=8. Hiệu quả cao hơn ở PHN so với các triệu chứng đau khác.

Tác hại: Trong 12 thử nghiệm (N=2362), gabapentin tăng các tác dụng phụ: gabapentin 67,6%, giả dược 55,2%; khác biệt 12,4%, NNH=8. Các tác dụng phụ cụ thể bao gồm: Chóng mặt (NNH=6), buồn ngủ (NNH=7), nhầm lẫn hoặc mất điều hòa (NNH=10) và phù (NNH=11).

         So sánh gabapentin với thuốc chống trầm cảm ba vòng đều không thích hợp cho điều trị, mặc dù các phản ứng bất lợi khác nhau về chất lượng.

         * Đau cảm thụ thần kinh cấp tính:

         4 thử nghiệm DBRCT (N=1371) so sánh gabapentin với giả dược, acetaminophen, naproxen và hydrocodone, sử dụng đơn độc hoặc kết hợp cho bệnh nhân đau cấp sau khi phẫu thuật nha khoa, phẫu thuật chỉnh hình hoặc đợt cấp viêm xương khớp. Trái ngược với thuốc giảm đau thông thường, gabapentin không có hiệu quả đối với đau cấp tính. Những nghiên cứu này chưa bao giờ được công bố.

         * Phụ thuộc liều:

         Nhiều DBRCT cung cấp không có bằng chứng cho thấy liều lượng lớn gây giảm đau nhiều hơn, trong khi độc tính rõ ràng là phụ thuộc vào liều.13,14

         * Các DBRCT bổ sung từ năm 1999:

         Một DBRCT (N=87) ở bệnh zona cấp tính cho thấy gabapentin lượng từ 300 tới 1800 mg/ngày không tốt hơn Placebo trong 4 tuần, trong khi oxycodon CR từ 20 tới 120 mg/ngày, giảm điểm đau trung bình xuống 1,2 điểm so với giả dược trên thang điểm 0-10.15 Một nghiên cứu DBRCT chéo kép được tài trợ công khai (N=57) so sánh gabapentin và morphin đơn thuần điều trị chứng đau thần kinh mãn tính (PDPN và PHN).16 Các tác giả giải thích thí nghiệm rất phức tạp này là bằng chứng cho thấy gabapentin có thể tăng cường hiệu quả giảm đau của morphin. Một cách giải thích khác là gabapentin không có hiệu quả đối với đau thần kinh so với giả dược.17 Các tác giả tương tự đã so sánh gabapentin và nortriptyline đơn độc hoặc phối hợp trong một DBRCT kéo dài 3 giai đoạn chéo khác (N=56) trong một quần thể tương tự.18 Kết hợp nortriptyline/gabapentin giảm điểm số đau trung bình hàng ngày là 0,6 so với nortriptyline đơn độc, và giảm 0,9 so với dùng gabapentin đơn thuần (thang điểm 0-10). Kiểm tra cẩn thận dữ liệu đồ họa ban đầu cho thấy tác dụng của gabapentin không tăng với liều cao hơn cũng như không tăng theo thời gian. DBRCT của gabapentin phóng thích chậm cho PDPN và PHN đã được hoàn thành vào tháng 7 năm 2007 và tháng 10 năm 2009, nhưng chỉ báo cáo được một phần.19

         KẾT LUẬN VÀ KHUYỀN CÁO

         Quảng cáo gian dối đã đẩy Gabapentin thành bom tấn; bằng chứng khoa học cho thấy Gabapentin có vai trò nhỏ trong kiểm soát đau.

         Gabapentin giảm đau thần kinh <1 điểm trên thang điểm 0-10 và lợi ích khoảng 15% trên các bệnh nhân được lựa chọn cẩn thận (NNT=6-8).

         Một tỷ lệ tương tự người gặp tác dụng phụ (NNH=8).

         Thử nghiệm về lợi ích/nguy cơ có thể được tiến hành sau 1-2 ngày với liều thấp (100-900 mg/ngày).

         Hiệu quả không tăng khi tăng liều hoặc kéo dài thời gian điều trị.

         Opioid cho phép giảm đau thần kinh mãn tính, với những phản ứng bất lợi khác nhau.

         Sử dụng thận trọng với những người có nguy cơ bị suy giảm nhận thức, mất thăng bằng, ngã hoặc bị phù nề (Ví dụ bệnh mạch ngoại biên ở người cao tuổi).

         Đánh giá lại bệnh nhân đã uống gabapentin ít nhất 2 tháng một lần. Thời gian bán thải ngắn cho phép đánh giá lại lợi ích và nguy cơ bằng cách dừng thuốc trong 1-2 ngày (lâu hơn nếu chức năng thận suy giảm).

         Gabapentin không có vai trò trong giảm đau cảm thụ thần kinh cấp tính.